隨著國(guó)際藥品消費(fèi)和醫(yī)療保健開始崇尚回歸 自然，為中藥在世界范圍內(nèi)的使用提供了很好的機(jī) 遇。中藥現(xiàn)代化已經(jīng)成為我國(guó)中藥行業(yè)發(fā)展的大勢(shì) 所趨，而中藥制劑的現(xiàn)代化又是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中 十分重要的環(huán)節(jié)。但我國(guó)傳統(tǒng)的中藥片劑、丸劑、顆 粒劑等大多存在吸濕性強(qiáng)、易裂、易霉變、療效難以 控制、氣味不良、致胃腸道副作用、復(fù)方配伍禁忌等 缺點(diǎn)，微膠囊技術(shù)的發(fā)展有望為提髙中藥制劑質(zhì)量 開辟新的途徑[w]。藥物微膠囊化技術(shù)是將藥物的 主要成分作為芯材、生物成膜材料作為壁材，進(jìn)行包 封，形成微米級(jí)甚至納米級(jí)微小顆粒w。藥物微膠 囊化后，可屏蔽其不良味道，提高穩(wěn)定性，有利于復(fù) 方藥物的配伍，并使藥物具有對(duì)特定器官、組織的靶 向性和緩釋性，從而降低藥物的毒副作用，提高藥物 的生物利用度。

海藻酸鹽微膠囊可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間和靶向輸 送藥物;可在保證藥效的前提下,減少用藥劑量，從 而減少或避免毒副作用;可提高藥物的穩(wěn)定性，有利 于c存w。因此，將其用于制備蛋白類和油性芯材 藥物口服制劑的研究已有很多，而中藥大多為水溶 性提取物，故它在中藥制劑研究中的應(yīng)用并不多。 本文選擇海藻酸鹽為壁材，以中藥龜板水提物為模 型藥物,采用新型高壓靜電噴霧成囊技術(shù)制備水溶 性中藥緩釋微球，以期為微膠囊化中藥制劑的研發(fā) 提供參考。

1儀器與材料

髙壓靜電噴霧成囊裝置(上海理工大學(xué)研制）； 紫外分光光度計(jì)(上海島津公司）；倒置生物顯微鏡 (曰本Olympus公司）;S22-2恒溫磁力攪拌器(上海 司樂儀器廠）。

龜板藥材（臺(tái)灣正揚(yáng)制藥有限公司），本文采 用常規(guī)方法制得含量為3% (質(zhì)量濃度，g*mL一。 的龜板水煎液,備用；海藻酸鈉（美國(guó)Aldrich公 司）；殼聚糖（上海偉康生物制品有限公司）；羧甲 基纖維素鈉（規(guī)格：Fluka-21903,黏度為700 ~

1 500 mPa.8—l)0 2方法

2.1龜板-海藻酸鈣凝膠珠的制備

用注射器吸人含5 mL質(zhì)量濃度為1.75% (g-mL，的海藻酸鈉溶液與1 mL龜板水煎液的混 合溶液，并固定于注射泵上，在泵所用電壓為3.2 x 1〇4 V、推進(jìn)速度為50 mm • IT1的條件下，注射泵于 距液面50 mm處向下推壓混合溶液,推出的溶液經(jīng) 高壓靜電噴霧成囊裝置，噴霧至質(zhì)量濃度為2% (gTnlT1)的氯化鈣溶液中(見圖1)[5]，此時(shí)海藻酸 鈉溶液克服黏滯力與表面張力，呈一定粒徑的液滴 進(jìn)入氯化鈣溶液中，形成不溶于水的龜板-海藻酸 鈣凝膠珠，即成為包封有龜板水提物的微膠囊。

2.2龜板-海藻酸鈣^聚糖微球的制備

將“2.1”項(xiàng)下制備的龜板-海藻酸鈣凝膠珠與 0.1%(質(zhì)量濃度,gmlT1)殼聚糖溶液混合，反應(yīng) 10分鐘，使凝膠珠微粒外包裹一層殼聚糖，然后加 人0.15%海藻酸鈉溶液，中和微粒表面過剩電荷, 即得龜板-海藻酸鈣^聚糖微球[6]。

2.3龜板-海藻酸鈣-竣甲基纖維素鈉微球的制備 采用將1%(質(zhì)量濃度,gixnl/1)羧甲基纖維素 鈉溶液（增稠劑）5 mL、3%氣化鈣溶液10 mL和 1 mL龜板水煎液混勻后噴霧至1%海藻酸鈉溶液中 的新工藝[7_8]，使Ca2+與海藻酸鈉發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)而形成微膠囊;將微膠囊濾出并清洗，再加人2%氯化 鈣溶液，對(duì)微膠囊進(jìn)行固化，過濾、清洗后即得龜板 -海藻酸鈣-羧甲基纖維素鈉微球。

2.4微球特性考察

2.4.1龜板水提物標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定采用紫外分 光光度計(jì)，在190 ~ 310 nm波長(zhǎng)范圍對(duì)龜板水煎液 進(jìn)行掃描，結(jié)果顯示，在216 run處有最大吸收峰，故 確定龜板水煎液的檢測(cè)波長(zhǎng)為216 nni。用蒸餾水 對(duì)龜板水煎液母液進(jìn)行2 ~ 10倍的遞次稀釋，得到 龜板水煎液的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，于216 rnn處測(cè)定吸光 度，以吸光度(y)和龜板水提物質(zhì)量濃度(幻繪制標(biāo) 準(zhǔn)曲線，并計(jì)算得到回歸方程^= 42.899*- 0.035 l,r2 = 0,9424。

2.4.2包封率的測(cè)定精密稱取干燥后的微球適 量，于研體中研細(xì)后，加人1〇〇 mL蒸餾水，超聲30 分鐘使微球完全破壞，然后置于37 t恒溫振蕩器， 以100 rmiiT1振蕩10分鐘后取出，于216 nm處測(cè) 定吸光度值，按標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程求得微球中龜板 水提物含量，并計(jì)算龜板水提物的包封率： 整度和成囊性較好，表面光滑，粒徑均勻，平均粒徑 為183 jtm(見圖4);包封率為49. 9%，只比未包裹 殼聚糖時(shí)的包封率提高了 3.2% ;從體外釋放曲線 (圖5 )可見，在初始的2小時(shí)內(nèi)，約有20%的龜板水 提物被釋放，無(wú)明顯突釋現(xiàn)象,之后的6小時(shí)內(nèi)是一 個(gè)明顯的釋放遞增過程，而8小時(shí)后，龜板水提物幾 乎完全釋放。

包封率(％)

X100

微球中龜板水提物含量 所投水煎液中龜板水提物含"量

2.4.3體外釋放度的測(cè)定按2005年版中國(guó)藥典 中釋放度測(cè)定方法，取微球適量，以蒸餾水為溶出介 質(zhì)，在(37的恒溫振蕩器中，以100 r.mirT1

振蕩，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，分別于一定時(shí)間間隔取樣 5 mL,同時(shí)補(bǔ)充同體積同溫度新鮮溶出介質(zhì)，測(cè)定 吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的龜板 水提物累積釋放百分率。

3結(jié)果 3.1龜板-海藻酸鈣凝膠珠的特性

對(duì)制備所得龜板-海藻酸鈣凝膠珠進(jìn)行的外觀 形狀、包封率和釋放度考察分析顯示,凝膠珠圓整度 和成囊性較好，表面光滑，粒徑均勻，平均粒徑為 150 (見圖2);包封率為46.7% ;從體外釋放曲 線（圖3)可見，在初始的2小時(shí)內(nèi)，約有40% ~50% 的龜板水提物被釋放，有明顯的突釋效應(yīng)。

3.2龜板-海藻酸鈣聚糖微球的特性

對(duì)制備所得龜板-海藻酸鈣-殼聚糖微球進(jìn)行 的外觀形狀、包封率和釋放度考察分析顯示,微球圓

研究與交流

3.3龜板-海藻酸鈣-竣甲基纖維素鈉微球的特性 對(duì)采用新工藝制得的龜板-海藻酸鈣-羧甲基纖 維素鈉微球進(jìn)行的外觀形狀、包封率和釋放度考察分 析顯示，微球膜厚度明顯增加，表面光滑，粒徑均勻, 平均粒徑為203 (jun(見圖6);包封率高達(dá)82.3% ;從 體外釋放曲線(圖7)可見，在初始的2小時(shí)內(nèi)，約有 20%的龜板水提物被釋放,不僅消除了突釋現(xiàn)象，且 隨后的10小時(shí)之內(nèi)釋放量呈緩慢增長(zhǎng)之勢(shì)，而14小 時(shí)后龜板水提物釋放量達(dá)到70%左右。

4討論

海藻酸鹽微膠囊體系是近年來(lái)研究較為廣泛的 生物微膠囊體系，具有良好的生物相容性和生物可 降解性等特點(diǎn)，是一種較為理想的藥物載體。所以， 本文選用海藻酸鈉為壁材，研究制備了龜板-海藻 酸耗凝膠珠，但其包封率不甚理想且突釋現(xiàn)象較嚴(yán) 重，究其原因，可能是海藻酸鈣形成的凝膠珠孔隙 大，致使水溶性藥物易泄漏。

為改善包封率和緩釋效果，有人提出利用殼聚 糖來(lái)適當(dāng)減小微球的孔徑[9]。因?yàn)闅ぞ厶欠肿渔?上的伯氨基與海藻酸鹽分子鏈上的羧基在靜電力作 用下可發(fā)生聚電解質(zhì)絡(luò)合反應(yīng),形成髙分子膜，致使 微球表面的孔徑減小，有利于改善藥物緩釋性 能#11]。于是，本文用殼聚糖包裹龜板-海藻酸鈣 凝膠珠微粒，所形成的微球體系其緩釋效果確有所 改善，但包封率仍較低，原因可能是海藻酸鈣-殼聚 糖微球僅為在海藻酸鈣凝膠珠外表進(jìn)行殼聚糖覆膜 而形成所致。由于龜板水提物在海藻酸鈣凝膠珠形 成過程中就已經(jīng)被包封完畢,雖然再用殼聚糖包裹 可減小微球的孔徑，但并未增加包裹的龜板水提物 總量，只是減少了微球在高溫干燥等后處理過程中 的藥物損失，故此殼聚糖微球并不能大幅度提高藥 物的包封率,導(dǎo)致殼聚糖覆膜前后的微球包封率 接近。

為了解決水溶性藥物包封率低的問題,本文采 用了海藻酸鈣-羧甲基纖維素鈉液芯微膠囊新工 藝，結(jié)果，微球包封率提高到82. 3%，而且釋放效果 得到改善，釋放時(shí)間延長(zhǎng)到14小時(shí),這可能是海藻 酸鈣-竣甲基纖維素鈉微球成囊方式與海藻酸鈣凝 膠珠和海藻酸鈣-殼聚糖微球相反所致，即將藥物 和氯化鈣溶液噴霧至海藻酸鈉溶液中而形成微膠 囊。在此成囊過程中，Ca2+迅速?gòu)囊旱沃邢蛲鈹U(kuò) 散，與海藻酸鈉發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)成膜，致使囊膜不斷增 厚，微球孔徑變小，水溶性藥物包封率提高,而且具 有良好的緩釋效果,無(wú)突釋現(xiàn)象。

海藻酸鈣-竣甲基纖維素鈉液芯微膠囊技術(shù)在 中藥微球制劑的開發(fā)中有著廣闊的應(yīng)用前景，用其 制備的微球具有生物相容性好、包封率高且緩釋性 能好等優(yōu)點(diǎn)，特別是不需經(jīng)甲醛等有毒物質(zhì)固化過 程，尤其適用于制備水溶性中藥的緩釋制劑。