將可生物降解和生物相容的高聚物改性用作性能優(yōu)良的藥物控釋材料，是近來生物醫(yī)藥工程領域的熱門研究課題之一9這類材料不僅可降低藥物的毒副作用、增加藥物的穩(wěn)定性和 利用率，還可克服非降解類藥物控釋材料的諸多缺點，具有十分誘人的應用前景[1_33。在本工 作中，我們基于兩種可生物降解多糖衍生物——竣甲基纖維素鈉和陽離子瓜爾膠共混膜的制 備，以廣泛應用于臨床的非g體抗炎藥物布洛芬[4]為模型藥物，考察了共混比、藥物濃度以及 釋放介質pH值對該類共混膜釋藥行為的影響，同時對其藥物釋放機理亦進行了探討。NaCMC 作為一種含有多羥基及羧基的陰離子型的線型聚合物，不能單獨形成完整的膜劑，但它對其 他物質的粘附力可以產生影響，適合做共混材料，因此我們將它和陽離子型的瓜爾膠共混。 關于陰陽離子相互作用對并混膜降解性能和藥物釋放的影響，我們將在下一篇文章中論述。

 

1實驗1.1原料與試劑陽離子瓜爾膠（GG，商品名 Ecopoll4-S):美國 Economy Polymers & Chemicals 公司 提供，其季銨陽離子基團含量由元素分析測得為eAXlO^mol/L;羧甲基纖維素鈉 (NaCMC):購自德國Hoechst公司，其重均分子量為5.0X105g/mol,羧甲基取代度為0.8; 布洛芬藥物：購自中美天津史克制藥有限公司?，其它試劑為分析純，購自廣州化學試劑廠。 GG, NaCMC和布洛芬的分子結構見圖1。

 

將濃度各為0.25% (奶T)的兩種多糖衍生物溶液按GG與NaCMC質量百分比分別為0 : 100，10 : 90, 30 : 70, 50 : 50, 70 : 30, 90 : 10, 100 : 0 配制一系列試樣溶液（見表 1)，待 混合均勻后干燥成膜，分別標記為CMC, CG" CG2, CG3, CG4, CG5, CG。取上述GG/NaCMC 共混溶液各30 mL,加入已用少量無水乙醇溶解的布洛芬藥物，室溫下充分攪拌，制備含不同 藥物濃度的共混溶液及相應共混膜。為了研究不同藥物濃度對藥物釋放的影響，制備了藥物濃 度分別為0.5%，1%, 2%的CG3的各種載藥膜。所有膜厚由游標卡尺測得在25?30叫之間。

 

表1 GG/NaCMC共混膜及載藥膜的制備FilmsCMCCGtCG2CG3-1CG3-2CG3-3CG4CG5CGa. Wt!%0907050505030100b.c/%0.50,50.50.5120.50.50,5注：a.GG/NaCMC共混膜中GG的質量分數；b.藥物共混膜中藥物的初始濃度（奶T)

 

1.3藥物釋放行為及機理考察將載藥膜分別置于pH為7.4的磷酸緩沖溶液PBS (模擬人體腸液）和pH為1.2的鹽酸 (模擬人體胃液)中釋放，載藥膜的PBS或HC1溶液放在37C的電熱恒溫振蕩水槽中振蕩。 間隔一定時間取出一定量清液，在波長為222 rnn (布洛芬藥物的最大吸收波長）處測定其 吸光度，再補充同樣介質溶液讓其繼續(xù)釋放。將藥物釋放的數據用Higuchi理論進行模擬， 即將藥物累積釋放百分率與釋放時間的平方根做圖，如果是直線，則完全符合Higuchi理論。 用Peppas方程[7’81 (1)考察藥物釋放的機理。即采用最小二乘法得到Peppas方程（2)中m it的值以判斷其釋放機制。

 

Mt/M^kf1(1)

 

lgMt-~lgMm=l^c+nlgt(2)

 

其中M/A4是藥物累積釋放百分率，灸是釋放速率，《是釋放參數（表示釋放機制〉。它 表明了釋放機理的本質：對圓柱形藥片，當《<0.45時，為Fick擴散；當《>0.89時，是case II擴散(骨架溶蝕機制h當》=0.45?0.89時，為非Fick擴散（即藥物擴散和骨架溶蝕協同作用)。 2結果與討論布洛芬是廣泛應用于臨床的非甾體抗炎藥物之一，但由于其生物半衰期較短（1.8?2 h) ' 想要維持治療有效濃度，需要頻繁服藥，不僅使用不便，而且血藥濃度波動大，療效不穩(wěn)定， 副作用大。將其制成緩釋制劑可以減少用藥次數，使血藥濃度較平穩(wěn)，并減少藥物的不良反應。 2.1釋放介質pH的影響圖2和圖3分別是載藥膜在pH為7.4的PBS和 pH為1.2的HC1介質中釋放的情況。由圖可見：（1) 布洛芬在pH為1.2的介質中釋放很慢，需要2?3天 才釋放完，在pH為7.4的介質中的釋放快，一天多就 釋放完。（2)釋放曲線表明，在pH為7.4的介質中釋放過程分為兩個階段，第一階段快速釋放，曲線迅速 上升，第二階段釋放減慢，曲線平坦。由此可得以下 結論：（1)布洛芬藥物膜的釋放與釋放介質的酸堿度 有密切的關系，即布洛芬藥物在酸性介質中的釋放時 間比在弱堿性下長。這種情況可解釋為：（a)溶出度 不同，布洛芬在堿性條件下的溶出度大，在酸性條件 下溶出度??；（b)共混膜溶液的pH值在7附近，釋 .放介質的pH大時，由于電荷間的排斥作用使得膜的 結構疏松，易于溶脹，從而更容易釋放藥物小分子； 反之，電荷排斥作用小，膜的結構相對緊密，不易于 溶脹釋放藥物小分子。（2)在pH為7.4的PBS中， 35%?85%藥物釋放數據符合Higuchi理論；pH為1.2 的HC1中，40%?75%藥物釋放數據符合Higuchi理論。

 

(3)釋放機制（見表2):大部分的藥物釋放《>0.89, 為非Fick擴散(骨架溶蝕機制),藥物以零級進行釋放。

 

表2載藥GG，NaCMC及共混膜的藥物釋放參數藥物膜PBS 介質（pH 7.4)HC1 介質（pH 1.2)

 

jt/L-min^XlO3n以 Lmin?丨 X103nCMC3.01.132.90.90CG,4.41.034.20.77CG23.01.131.90.95CGrl5.00.990*8LllCG43.01.130.81.29CG52.00.632.40.94CG5.00.972.60.99CGr22.00.630.2137CGs-32.00.630.71.22.2共混比的影響圖2和圖3也顯示了不同組分的共混膜在不同pH值的介質中藥物釋放的情況。由圖可 見，共混比對布洛芬藥物膜的釋放速率影響較小，灸值接近，但藥物釋放量稍有區(qū)別。即載 藥膜中隨著GG含量的減少，藥物釋放更完全。CG^DCG2藥物膜在PBS和鹽酸中分別只 釋放了 70%和50%的藥物，膜CG3、CG4和CG5則釋放完全?？赡芤驗椋篊G^CG2藥物膜 中GG與NaCMC之間相互作用較強，分子間結合更加緊密，空隙少，不易釋放藥物小分 子；其余配比的膜由于結合不是很緊密，比較疏松，容易釋放藥物小分子。

 

圖5不同藥物含置的共混膜CG,在模擬胃液中 的藥物釋放曲線‘圖4不同藥物含量的共混膜CG,在模擬腸液中 的藥物釋放曲線2.3藥物含量的影響圖4和圖5是不同藥物含量的載藥膜CG3在 PBS和HC1中的釋放曲線。

 

圖4中的三條釋放曲線略有不同，但它們在 PBS中釋放大致趨勢相同，過程分為兩個階段， 第一階段快速釋放，曲線迅速上升，第二階段釋 放減慢，曲線平坦。藥物含量為0.5%, 1%和2% 的CG3共混膜的《值分別是0.99, 0.63, 0.63。即 藥物含量為0.5%的003中，藥物以零級進行釋 放，釋放機制是非Fick擴散（骨架溶蝕機制);藥 物含量為1%和2%的CG3*，骨架溶蝕機制與 藥物擴散機制并存，所以在弱堿性的介質中藥物 含量對釋放有一定的影響。

 

圖5中的三條釋放曲線非常相似，藥物含量 為0.5%和2%的CG3共混膜的釋放曲線幾乎重 疊。從表2可知它們的^值均大于0.89,是非Fick 擴散（骨架溶蝕機制)。曲線和^值都表明：酸性 介質中，藥物含量的多寡對藥物釋放基本無影響， 膜的溶蝕情況是主導因素。 3結論通過考察共混比、藥物濃度以及釋放介質pH值對羧甲基纖維素鈉/陽離子瓜爾膠共混膜 釋藥行為的影響，發(fā)現介質pH值的影響最大，藥物在酸性介質中釋放慢；其次是共混比， 藥物含量在弱堿介質中有一定的影響，在酸性介質中基本無影響。大部分的藥物釋放《> 0.89,為非Fick擴散（骨架溶蝕機制），藥物以零級進行釋放；極少數〇。45<?<0.89?，無《 <0.45,即無Fick擴散（藥物擴散機制）。

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