高分子凝膠是由具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水性或親 油性高分子聚合物吸收溶劑后溶脹而形成的[1~31。近年 來(lái)，研究人員更注重對(duì)凝膠的環(huán)境敏感性進(jìn)行研究，如 pH敏感溫度敏感&7|、離子強(qiáng)度敏感& '電敏感 u<)1及光敏感1111等，利用水凝膠的吸附性，己將其成功地 應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)與工程技術(shù)領(lǐng)域，如人工移植、生物傳 感器、活性驊的固定、組織工程、藥物載體生物傳感器、 重金屬回收及染料吸附互穿聚合物網(wǎng)絡(luò) (Interpenetrating Network，IPN)是由兩種或兩種以上具 有獨(dú)立結(jié)構(gòu)和獨(dú)立性質(zhì)的不同物質(zhì)組成的一種新型聚 合物。IPN有兩種，一種為全互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)，是指由 兩種或兩種以上聚合物網(wǎng)絡(luò)互相交織互穿構(gòu)成的•另一 種是在聚合物A的單體聚合體系中混入另外一種高分 子B, B分子鏈貫穿于聚合物A的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，構(gòu)成半互 穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（semi-IPN)•由于在IPN水凝膠中，兩個(gè) 組分網(wǎng)絡(luò)之間沒(méi)有化學(xué)鍵合，各聚合物具有相對(duì)的獨(dú)立 性，可以保持各自的一些性能，這種既相互獨(dú)立又相互 依賴的特性決定了 IPN水凝膠的特殊的溶脹性能[15 191, 因此IPN水凝膠的制備及性能研究對(duì)于水凝膠的推廣應(yīng) 用具有深遠(yuǎn)的意義。

茶堿屬黃嘌呤類藥物。其作為非選擇性磷酸二酯薄 抑制劑臨床用于治療氣流阻塞性肺疾病，主要包括哮喘 及慢性阻塞性肺疾病(COPD),二者皆與氣道慢性炎癥 反應(yīng)有關(guān)。哮喘的氣流受限呈廣泛多變的可逆性，其炎 癥以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為主，COPD氣流受 限不完全可逆，其炎癥以中性粒細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞及淋 巴細(xì)胞為主。哮喘反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致氣流受限不可逆或可 合并出現(xiàn)COPD。慢性炎癥可使氣道壁的損傷和修復(fù)過(guò) 程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，導(dǎo)致氣道壁的結(jié)構(gòu)重塑。因此研究其 緩釋行為對(duì)提高藥效即靶向釋放具有重要意義。本文采 用新型兩步水溶液聚合法，使天然高分子羧甲基纖維素 的鈉鹽的分子鏈貫穿于聚合物PAA的三維網(wǎng)絡(luò)中，制備 了 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，并對(duì)其溶脹動(dòng)力 學(xué)、離子強(qiáng)度敏感性、pH敏感性及藥物釋放行為進(jìn)行 了研究。

本文采用新型兩步水溶液聚合法合成了 PAA/CMC -Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，具體步驟如圖1所示。第一步中， 首先將丙烯酸單體及丙烯酸鉀單體在交聯(lián)劑及引發(fā)劑 作用下預(yù)聚合；在第二步中引入羧甲基纖維素鈉水溶 液，并再次交聯(lián)形成半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。

 

CMCNa

polyacrylatc

:tch of polyaciylatc/CMC-Nj semi-IPN structure

圖1 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的合成示意圖

Fig 1 Synthesis sketch of PAA/CMC-Na semi-IPN hydrogel

2實(shí)驗(yàn) 2.1原料

丙烯酸(AA, CP),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司； 氫氧化鉀(KOH, AR),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司： N,N’-亞甲基雙丙烯酰胺(NMBA, AR),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué) 試劑有限公司：過(guò)硫酸銨(APS, AR),汕頭西隴化工廠: 焦亞硫酸鈉(AR),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司：氣化鈉 (AR),汕頭西隴化工廠；氣化鐵(AR),汕頭西隴化工廠； 氣化鈣(AR),汕頭西隴化工廠；硫酸銅(AR),汕頭西隴

o o o o

8 6 4 2

 

 

化工廠：茶堿.國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；羧甲基纖 維素鈉，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2.2 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的制備

準(zhǔn)確稱取15g丙烯酸，溶解于15ml水中，采用氛 氧化鉀中和至中和度為70%(相對(duì)丙烯酸單體摩爾比）、 待冷卻至室溫后，加入氧化還原引發(fā)劑過(guò)硫酸銨與焦亞 硫酸鈉各0.15g、交聯(lián)劑N,N’-亞甲基雙丙烯酰胺 0.015g,強(qiáng)力攪拌使溶液聚合，待反應(yīng)液呈粘稠態(tài)時(shí)加 入預(yù)先溶解好的羧甲基纖維素鈉水溶液，再次分別加入 0.045g氧化還原引發(fā)劑、0.015g交聯(lián)劑，攪拌使溶液均 勻聚合•將PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠半產(chǎn)品置 于80*0的電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9146A型）中干 燥12h至恒重，粉碎，備用。

2.3溶脹速率的測(cè)定

準(zhǔn)確稱取0.5g干燥樣品置于燒杯中，加入足夠量 去離子水或鹽溶液，使水凝膠在室溫下溶脹，在不同時(shí) 刻取出凝膠過(guò)濾、靜置5min后稱其質(zhì)置，水凝膠的溶 脹率按下式計(jì)算I201:

Swelling ratio (SR) = —~—(^)

m,

式中為凝膠溶脹率(g/g), m;為千燥樣品的質(zhì)量 (g), 為水凝膠的質(zhì)量(g)。

2.4 pH敏感性

用氫氧化鈉和鹽酸分別配制pH值為3?12的緩沖 溶液，如2.3,按式(1)計(jì)算其溶脹度。

2.5茶堿的負(fù)載與釋放

茶堿標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：配制濃度分別為2, 6, 8, 12, 16mg/L的茶堿溶液，在波長(zhǎng)272nm處測(cè)定吸光度，其標(biāo) 準(zhǔn)曲線方程為：C=171152A-01096 (r=019999)。準(zhǔn)確 稱量0.58干燥樣品置于足量濃度為6mg/L的茶堿溶液 中，浸泡24h使其達(dá)到吸附平衡，取出、過(guò)濾后用濾紙 去除表面殘留溶液•分別稱取30g飽和凝膠置于500ml 0.1mol/L的FeCl3, CuSO^CaCl2溶液中，在一定時(shí)間間 隔內(nèi)分別取出10ml液體，用紫外-可見分光光度計(jì)測(cè)量 各溶液中茶堿的吸光度，并將取出液體重新倒入上述容 器中以保持總體積恒定。

2.6表征

將制備的PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)復(fù)合材料樣品 粉碎后采用KBr壓片對(duì)其紅外光譜分析•將溶脹后的 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠在液氮?dú)夥障吕鋬?，?后制成薄片，采用HITACHI S-3500N型掃描電子顯微 鏡(SEM)對(duì)表面狀態(tài)進(jìn)行表征。

3結(jié)果與討論

3.1紅外光譜分析

PAA/CMC-Na復(fù)合材料、聚丙烯酸鉀及羧甲基纖維 素鈉的紅外光譜如圖2所示，在PAA/CMC-Na復(fù)合材料 中，羧甲基纖維素鈉及聚丙烯酸鹽的特征吸收峰在圖譜

中都有顯示。其中3331cm—1屬于聚丙烯酸鹽中N—H彎

曲振動(dòng)吸收峰，2946cm—1屬于一CH2-#縮振動(dòng)吸收峰，

1710cm1屬于C=0彎曲振動(dòng)吸收峰，1123cm1屬于C

一H彎曲振動(dòng)吸收峰。1019cm1為羧甲基纖維素鈉中C

—〇~C的伸縮振動(dòng)峰。復(fù)合材料中一COOH與一COOK

中c=o彎曲振動(dòng)吸收峰峰位相對(duì)聚丙烯酸鹽有所偏

移，這可能是由聚丙烯酸鹽與羧甲基纖維素鈉間形成的

氫鍵導(dǎo)致。

100

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumber/cm~*

圖2 (a)PAA/CMC-Na復(fù)合材料（b)聚丙烯酸鹽及（c> 羧甲基纖維素鈉紅外光譜分析 Fig 2 FTIR spectra of (a) polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel, (b) PAA and (c) CMCNa 3.2掃描電子顯微鏡表征

PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的SEM形貌如圖 3所示。聚丙烯酸鉀和羧甲基纖維素鈉半互穿省略凝膠的兩步水溶液合成及其藥物，從圖中可以看出，采用兩步水溶液聚合法合成 的水凝膠表面具有明顯的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，且半互穿網(wǎng)絡(luò) 水趕膠中無(wú)團(tuán)聚發(fā)生，由此說(shuō)明聚丙烯酸鉀與竣甲基纖 維素鈉復(fù)合均勻，

圖3聚丙烯酸鹽/羧甲基纖維素鈉半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠 的掃描電子顯微鏡圖

Fig 3 SEM morphology of the polyacrylate/CMCNa semi-IPN hydrogel 3.3溶脹動(dòng)力學(xué)

羧甲基纖維素鈉含量對(duì)PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò) 水凝膠溶脹速率的影響如圖4所示•可以看出，在初期 階段，凝膠溶脹速率較快，12h后逐漸趨于平緩并最終達(dá) 到溶脹平衡。凝膠的吸水溶脹是一個(gè)較復(fù)雜的過(guò)程，最初 階段的吸水是通過(guò)毛細(xì)管吸附和分散作用實(shí)現(xiàn)的，然后水 分子通過(guò)氫鍵與凝膠的親水基團(tuán)(一COOH, —COOK及 —OH)作用，離子型基團(tuán)一COOH與一COOK開始離解， 陰離子一COO_固定在高分子鏈上，陽(yáng)離子K*與H+是

 

(3)

(4)

(5)

式中/為離子強(qiáng)度，m,為離子濃度，4為離子電荷，7i 為離子活度系數(shù)，《,為離子的活度，/eff為有效離子強(qiáng)度。

 

30

25201510 090^ 6-1$

 

可移動(dòng)的，當(dāng)少量陽(yáng)離子向凝膠網(wǎng)絡(luò)外部擴(kuò)散后，隨著 親水基團(tuán)的進(jìn)一步解離，陰離子數(shù)目增多，陰離子間的 靜電斥力增大使凝膠網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)張。同時(shí)為了維持體系的電 中性，陽(yáng)離子不能自由地向外部溶劑中擴(kuò)散，導(dǎo)致可移 動(dòng)陽(yáng)離子在樹脂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外的濃度差增大，形成一定的濃 度梯度，從而造成網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外產(chǎn)生滲透壓，使水分子進(jìn)一 步滲入。隨著溶脹率的增大，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外的滲透壓趨向平 衡，聚丙烯酸鉀和羧甲基纖維素鈉半互穿省略凝膠的兩步水溶液合成及其藥物，而隨網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)張其彈性收縮力也在增加，逐漸抵消了 離子的靜電斥力，最終達(dá)到溶脹平衡。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外的滲透 壓差是凝膠溶脹的動(dòng)力來(lái)源，而網(wǎng)絡(luò)中持有的大量水合 離子是提高溶脹能力、加快溶脹速度的一個(gè)重要因素， 凝膠網(wǎng)絡(luò)是溶脹能力強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)因素121—231。

圖4羧甲基纖維素鈉用量對(duì)凝膠溶脹率的影響 Fig 4 CMCNa dosages vs. SR of the hydrogels

由圖4還可以看出，當(dāng)羧甲基纖維素鈉用量為單體 質(zhì)量的2.5% (質(zhì)置分?jǐn)?shù)）時(shí)，凝膠的溶脹率最高。當(dāng) 羧甲基纖維素鈉用量低于2.5% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）時(shí)，凝膠 的溶脹率隨羧甲基纖維素鈉用量的增大而升高；當(dāng)羧甲 基纖維素鈉用童高于2.5% (質(zhì)童分?jǐn)?shù)）時(shí)，溶脹率隨 羧甲基纖維素鈉用量的增大而逐漸降低。親水基團(tuán)是凝 膠吸水溶脹的原動(dòng)力，親水基團(tuán)的多少及親水性強(qiáng)弱對(duì) 凝膠溶脹率具有決定作用。由Flory理論[221探討水凝膠 的溶脹能力可知，聚合物中功能性基團(tuán)對(duì)水分子親和力 是決定凝膠溶脹率的關(guān)鍵因素。羧甲基纖維素鈉是一種 骨架中含有大童親水性羥基和羧基的天然髙分子材料， 添加羧甲基纖維素鈉能引入大量羥基和羧基，從而可以 大大提高凝膠的溶脹率。若羧甲基纖維素鈉用量過(guò)多， 使得凝膠網(wǎng)絡(luò)空間減小，容納水的能力降低，從而導(dǎo)致 溶脹率下降。

3.4離子強(qiáng)度敏感性

由Flory理論1221可知，外界溶液中的離子強(qiáng)度是決 定凝膠溶脹率的關(guān)鍵因素，離子強(qiáng)度越大，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外滲 透壓越小，凝膠溶脹率越低；反之，溶脹率越髙。 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠在鹽溶液中的溶脹率 如圖5與6所示。對(duì)于NaCI溶液，濃度越大則離子強(qiáng) 度越大，則凝膠在其中的溶脹率越大；而對(duì)于同一濃度 的不同鹽溶液，由式(2)?(5)可知，有效離子強(qiáng)度依次 為 CaCl2>FeCl3>CuS04。

 

lg Yi = -〇.5〇9x-0.301)

2

0%00.020.040.060.080.10^

Concentraliom of NaCI tolution/mol -L4

圖5 NaCl溶液濃度對(duì)凝膠溶脹率的彩響 Fig 5 Concentrations of NaCI solution vs. SR of the hydrogels

0.000.020.04 a〇6 a〇8 0.10

Concentrationt of NaCI solution/mol^L^

圖6不同濃度鹽溶液對(duì)2.5 : 100半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠溶 脹率的影響

Fig 6 Salt concentrations vs. SR of 2.5100 semi-IPN

hydrogel 3.5 pH敏感性

聚丙烯酸鹽/竣甲基纖維素鈉半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的 pH敏感性如圖7所示。溶脹率隨pH值增大逐漸升高, 當(dāng)pH=8時(shí)達(dá)到最大，當(dāng)pH>8,隨pH升高，凝膠溶 脹率逐漸下降。聚丙烯酸鉀和羧甲基纖維素鈉半互穿省略凝膠的兩步水溶液合成及其藥物，這主要是因?yàn)樵谳^低pH值下，親水能 力較強(qiáng)的一COC廠質(zhì)子化為親水能力相對(duì)較弱的一 COOH。此外，一COOH間的強(qiáng)氫鍵作用使得聚合物鏈 相互纏繞，凝膠網(wǎng)絡(luò)空間減小，容納水的能力下降，從 而導(dǎo)致溶脹率較低•在較髙pH值下(pH>8), —COOH 被全部中和為一COCT基團(tuán)，一COO_間的靜電排斥力使 得凝膠網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定，溶脹率降低：此外，隨一COOH離 解度的升髙，凝膠內(nèi)外滲透壓減小，凝膠逐漸收縮[2<251。 圖8為2.5: 100凝膠在pH=3及8的緩沖溶液中的溶 脹-收縮行為，這是由于在酸性與堿性條件下，一 COOH 與一COCT間相互轉(zhuǎn)換導(dǎo)致的。 

908680757066605550 o^suls-lleMS

 

6 8 pH value

12

pH=8(On) ?

pH=3(Off) —?

 

圖7 pH對(duì)2.5: 100半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠溶脹率的彩響 Fig 7 pH on swelling ratio of the 2.5 I 100 semi-IPN hydrogel

 

圖82.5 : 100 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠在

pH=3與8時(shí)的開關(guān)效應(yīng)

Fig 8 On-off switching behaviors in buffer solutions of pH=3 and 8 for 2.5 ： 100 PAA/CMC-Na IPN 3.6茶堿釋放

PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠在FeCl3、CuS04、 〇3(：12溶液中對(duì)茶堿的釋放行為如圖9所示。在前90min

內(nèi)，茶堿釋放量可達(dá)90%。

 

050100150200250

Time/min

圖9在0.1!11〇1/1^鹽溶液中2.5:100半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝 膠對(duì)茶堿的釋放行為

Fig 9 Release of 2.5 * 1CX) semi-IPN hydrogel for theophy- lline in O.lmol/L salt solutions 茶堿的結(jié)構(gòu)式如圖10所示。

在茶堿被吸收到聚丙烯酸鹽/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò) 內(nèi)部后主栗以氫鍵與聚丙烯酸鹽或羧甲基纖維素鈉中 的一CW、一jCOOH、一COCT等基團(tuán)結(jié)合。將吸附茶堿

的水凝膠浸入高價(jià)鹽溶液，一COOH、一COO' —OH 與金屬粒子Fe3+、Cu2+及Ca2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，導(dǎo)致水凝 膠收縮，破壞了茶堿與凝膠間的氫鍵作用，因此，茶堿 在凝膠收縮力的作用下被釋放。

 

圖10茶堿的結(jié)構(gòu)式 Fig 10 Structure of theophylline 其釋放機(jī)制可由Higuchi1261與Peppas%281公式表示：

^L = lam(6)

機(jī)與分別為時(shí)間r與〇〇時(shí)的釋放量。

^ = kf⑴

n為擴(kuò)散指數(shù)。由Peppas理論可知，n彡0.45時(shí)，為 Fickian擴(kuò)散；聚丙烯酸鉀和羧甲基纖維素鈉半互穿省略凝膠的兩步水溶液合成及其藥物，0.45<n<0_89時(shí)為無(wú)規(guī)擴(kuò)散機(jī)制；當(dāng)n彡 0.89時(shí)為控制擴(kuò)散。如圖11所示，PAA/CMC-Na在高價(jià) 鹽溶液中對(duì)茶堿的釋放指數(shù)分別為n(FeCl3) = 0.30, /I(CUSO4)=0_33, /«(CaCl2)=0_38,符合Fickian擴(kuò)散機(jī)制。

 

Fig 11 The relationship offor polyacrylate/

CMC-Na semi-IPN hydrogel

4結(jié)論

(1)采用新型分步水溶液聚合法制備了 PAA/CMC-Na半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，具體步驟為：首先制 備PAA預(yù)聚物，然后引入CMC-Na水溶液，在交聯(lián)劑 與引發(fā)劑作用下均勻聚合。采用此法制備的PAA/CMC -Na水凝膠具有明顯的三維空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，且組分分散 均勻，無(wú)團(tuán)聚產(chǎn)生。

(2)探討了羧甲基纖維素鈉用量對(duì)凝膠溶脹率及 溶脹速率的影響。研究了離子強(qiáng)度敏感性與pH敏感性。

(3)制備的聚丙烯酸鉀/竣甲基纖維素鈉半互穿網(wǎng) 絡(luò)水凝膠對(duì)茶堿具有明顯的藥物釋放行為，且釋放規(guī)律

符合Fickian擴(kuò)散機(jī)制。